Clorochina 120

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Clorochina droga Clorochina è un farmaco a 4 aminoquinoline utilizzato per il trattamento o la prevenzione della malaria e di droga come antinfiammatorio. La clorochina a pH neutro non è protonata e entra nella cellula per semplice diffusione, e si diffonde a vacuoli acido troppo. A pH acido (pH 4.7) CQ, che è una base debole, diventa protonato per CQ2 che non può lasciare per diffusione vacuolo più. In presenza di CQ quindi il pH delle vescicole acide aumenta e molte delle loro funzioni sono alterate (endosomi, lisosomi, Golgi) effetti collaterali per la maggior parte dei farmaci secolo scorso come la chinina, clorochina e meflochina (Lariam) hanno fornito una cassetta di sicurezza, metodo economico ed efficace di controllo della malaria. Le proprietà antimalariche di questi composti sono pensati per essere una conseguenza di inibire la crescita del parassita all'interno di eritrociti infettati. Tuttavia, ci sono un numero crescente di rapporti clinici che mostrano questi farmaci possono anche avere effetti collaterali neurologici, tra cui la paranoia, ansia e depressione. Emergenti evidenza sperimentale supporta l'ipotesi che questi composti influenzano negativamente la trasmissione ad entrambe giunzioni neuromuscolari e sinapsi. McArdle JJ, Sellin LC, Coakley KM, Potian JG, Högnason K. Neurofarmacologia. 2006 Mar50 (3): 345-53. Epub nov 2005 9.PMID: 16.288.931 Abiose AK, Grossmann M, Tangphao O, Hoffman BB, Blaschke TF. Divisione di Farmacologia Clinica, Stanford University School of Medicine, CA 94305-5113, USA. OBBIETTIVO. L'ipotensione indotta dalla somministrazione parenterale di clorochina è un effetto avverso comune e grave di questo farmaco. Il nostro obiettivo era quello di verificare se la clorochina produce venodilatazione in vivo e per esplorare i meccanismi sottostanti. METODI. effetti vascolari di clorochina sono stati studiati in volontari sani con l'utilizzo della tecnica vena dorsale mano alla Formazione Ricerca Geriatrica e Clinical Center, Veterans Affairs Palo Alto Salute Care System. Abbiamo studiato 22 volontari sani (19 uomini e tre donne). reattività venoso è stato determinato con la tecnica vena dorsale della mano, che misura il diametro della vena. RISULTATI. La clorochina è stato trovato per produrre un rilassamento dose-dipendente delle vene della mano preconstricted con l'alfa 1-agonista del recettore selettivo fenilefrina. La risposta venodilatory alla clorochina variava da 15 / - 19 ad una velocità di infusione di 0,75 microgrammi / min a 61 / - 24 a 48 microgrammi / min. Venodilatazione stata attenuata dalla inibitore sintasi di ossido nitrico NG-monometil-L-arginina (L-NMMA) in modo che la dose di clorochina necessaria per produrre 20 venodilatazione è stata aumentata da 3,7 microgrammi / min a 15 microgrammi / min (p 0,01). In presenza di una combinazione di antagonisti del recettore istamina, vi era anche una diminuzione della risposta vasodilatatoria alla clorochina da 72 / - 5 a 44 / - 5 alla velocità di infusione di 96 microgrammi / min. La risposta è stata ulteriormente ridotto a 33 / - 7 dalla coinfusion di antagonisti H1 / H2-recettori con L-NMMA. CONCLUSIONE. La clorochina produce venodilatazione a velocità di infusione che raggiungono concentrazioni locali probabilmente simili a quelli osservati dopo sistemica clinicamente rilevanti dosi per via endovenosa. La data suggeriscono anche un ruolo per l'ossido di azoto e di rilascio di istamina nel mediare questa risposta. CQ e ossido nitrico Parco aC, Parco SH, Paek SH, Parco SY, Kwak MK, Choi HG, Yong CS, Yoo BK, Kim JA. Collegio di Farmacia, Università Yeungnam, Gyeongsan 712-749, Corea del Sud. Clorochina (CQ) è usato per trattare la malaria e una varietà di malattie infiammatorie, tra cui il lupus eritematoso sistemico e l'artrite reumatoide. Tuttavia, CQ è noto per provocare citotossicità di cui meccanismo è ancora incerto. Questo studio ha esaminato il meccanismo molecolare responsabile della morte cellulare nelle cellule di glioblastoma umano A172 CQ-trattati. CQ-indotta apoptosi delle cellule in modo tempo e concentrazione-dipendente. CQ anche aumentato la produzione di ossido nitrico nelle cellule. Tuttavia, il pretrattamento con amminoguanidina (AG) e N-Omega-nitro-L-arginina metil estere (NAME), nitrico sintasi ossido inibitori, non bloccare la morte cellulare CQ-indotta. In contrasto NO aumento di livello, il livello di specie intracellulari reattive dell'ossigeno (ROS) e il loro rilascio extracellulare state transitoriamente e lievemente aumentato di CQ. Inoltre, CQ impoverito contenuto di GSH cellulare, che è stato accompagnato da aumento dipendente dal tempo in GSH perossidasi, senza alcun cambiamento significativo nell'attività reduttasi GSH. Il glutatione (GSH) L'attività S-transferasi è stato solo transitoriamente aumentata a 15 min trattamento con CQ. Inoltre, la morte cellulare indotta CQ-era significativamente soppressa quando intracellulare diminuzione GSH è stato impedito dal pretrattamento con N-acetilcisteina (NAC) o glutatione etilico (GSH-EE). Allo stesso tempo, il pretrattamento delle cellule con NAC e GSH - EE significativamente bloccato CQ-NO indotta aumento, che rappresenta quella CQ-NO indotta incremento è stato determinato dalla deplezione di GSH. CQ anche indotto aumento dipendente dal tempo a livello di Bax e l'attività della caspasi-3 con nessun cambiamento nel livello di Bcl-2. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che CQ-indotto nessun aumento e la morte delle cellule dipendono da deplezione di GSH, i cellulari cambiamenti redox. L'ossido di azoto potrebbe essere coinvolto nella clorochina-miglioramento della sensibilità all'insulina: un trattamento vecchio per il pericolo globale. Ahmed MH. Diabete Res Clin Pract. 2006 Apr72 (1): 110-1. Epub ott 2005 26. PMID. 16256240 CQ e ATM (atassia telangiectasia) soppressione ATM-dipendente di segnalazione dello stress riduce la malattia vascolare nella sindrome metabolica. 2006 Schneider JG, Finck BN, Ren J, Standley KN, Takagi M, Maclean KH, Bernal-Mizrachi C, mussola AJ, Kastan MB, Semenkovich CF. Cellulare Metab. 2006 Nov4 (5): 377-89. Cellulare Metab. 2006 Nov4 (5): 337-8. La sindrome metabolica è associata con la resistenza all'insulina e l'aterosclerosi. Qui, dimostriamo che la carenza di uno o due alleli di ATM, la proteina mutata nella malattia atassia telangiectasia cancro-inclini, peggiora le caratteristiche della sindrome metabolica, aumenta la resistenza all'insulina, e accelera l'aterosclerosi in apoE - / - mice. Trapianto con ATM - / - rispetto ai bancomat / midollo osseo è aumentato malattia vascolare. Giugno chinasi N-terminale (JNK) l'attività è stata aumentata nelle cellule - carente ATM. Trattamento di ATM / apoE - / - mice con clorochina a basso dosaggio, un attivatore bancomat, è diminuita l'aterosclerosi. In modo - dipendente bancomat, clorochina diminuzione dell'attività di JNK macrofagi, diminuzione dei macrofagi attività lipoproteina lipasi (una conseguenza proatherogenic dell'attivazione JNK), diminuzione della pressione del sangue, e una migliore tolleranza al glucosio. La clorochina anche migliorato anomalie metaboliche in ob / ob e db / db topo. Questi risultati suggeriscono che ATM-dipendente percorsi di stress mediano suscettibilità alla sindrome metabolica e che la clorochina o agenti collegati che promuovono attività ATM potrebbero modulare la resistenza all'insulina e ridurre le malattie vascolari. CQ e Calcio Afflusso Ebeigbe AB, Aloamaka CP, Alohan FI. Lo studio è stato progettato per caratterizzare il meccanismo della depressione clorochina-indotta della contrattilità in isolato di ratto muscolatura liscia ileale. Clorochina (10 (-7) -10 (-4) M) depresso sia spontanea, così come 10 (-7) M contrazioni acetilcolina-indotta dose-dipendente. Il declino nelle risposte contrattili alla dose massima di Ach (10 (-6) M) nel medio Ca-libero è risultata significativamente aumentata dal trattamento con clorochina. Restauro di Ca ai tessuti Ca-impoverito Ach-stimolati prodotto contrazioni dovute alla Ca afflusso queste contrazioni sono state prevenute con clorochina, dose-dipendente. Utilizzando Ca-caricamento e procedure di Ca-lavaggio 10 (-6) M Ach è stata osservata a mobilitare Ca da un pool di membrana, forse contenente residui di origine Ca extracellulare. Clorochina significativamente inibito il tasso di riempimento di tale pool legato alla membrana. I risultati mostrano che la depressione clorochina-indotta di attività meccanica del ratto muscolatura liscia ileale è associata con diminuita afflusso Ca, nonché mobilizzazione di Ca alterata da un pool di membrana Ach-sensibili. CQ e ormoni attività Grasso P, Santa Coloma-TA, Reichert LE Jr. Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare, Albany Medical College, New York 12208. Abbiamo già riferito che amidi peptide sintetico corrispondente alla regioni del subunità beta di FSH umano FSH-beta (1-15) e FSH-beta (51-65) hanno la capacità di legare il calcio e per facilitare la sua entrata in liposomi. Nel presente studio, abbiamo esaminato la capacità di peptidi sintetici corrispondenti a tutta la struttura primaria di hFSH-beta-subunità, per indurre flusso di calcio in cellule di ratto coltivate Sertoli. Il calcio (come 45Ca2) l'assorbimento in risposta a 50 microM FSH-beta (1-15), FSH-beta (21-35), o FSH-beta (51-65) ammidi peptide era 2.5-, 2,4, e 2.0 volte superiore, rispettivamente, di assorbimento basale. Pretrattamento di cellule di Sertoli per 5 minuti con ossido phenylarsine (PAO, 80 microM), un inibitore di endocitosi mediata da recettori, significativamente (P 20 min) Fase di FSH indotta assorbimento di calcio, visto anche in risposta sintetica hFSH-beta - ( 1-15), FSH-beta (21-35), e FSH-beta (amidi 51-65) peptide, può verificarsi come conseguenza di FSH recettore internalizzazione complessa e degrado FSH. assorbimento vescicolare del calcio extracellulare, che accompagna interiorizzazione di FSH complessi dei recettori, e il rilascio di peptidi canali che formano da lisosomiale idrolisi di FSH suggerisce un nuovo meccanismo per cui FSH aumenta i livelli intracellulari di calcio in cellule di Sertoli. basi ultrastrutturali insulina per aumento clorochina indotta dell'insulina intracellulare in adipociti: alterazione della funzione lisosomiale. Smith RM, Jarett L. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982 Dec79 (23): 7302-6. Un'analisi morfologica quantitativa di insulina assorbimento in adipociti è stato intrapreso per determinare la base strutturale per gli aumenti clorochina indotte insulina intracellulare. Gli adipociti sono stati incubati con insulina ferritina marcato in presenza o assenza di 50 microM clorochina a 37 gradi C per 2-90 min e l'assorbimento del coniugato dell'ormone è stata determinata quantitativamente. morfometria quantitativa di organelli cellulari anche stata eseguita. trattamento clorochina degli adipociti incubati con 70 nM insulina ferritina marcato è risultato: un incremento del 120 nel numero dei lisosomi nel citoplasma un 75 aumento della concentrazione media di insulina ferritina marcato in un lisosoma 25 aumento della percentuale dei lisosomi contenente ferritina marcato insulina. Il risultato cumulativo di questi effetti è stato un aumento sostanziale della quantità di ormone intracellulare intatta all'interno dei lisosomi. Questi dati morfologici sono coerenti con i dati biochimici relativi accumulo clorochina-indotta di insulina 125I marcato negli adipociti. basi ultrastrutturali per aumento clorochina indotta dell'insulina intracellulare in adipociti: alterazione della funzione lisosomiale. Smith RM, Jarett L. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982 Dec79 (23): 7302-6. Un'analisi morfologica quantitativa di insulina assorbimento in adipociti è stato intrapreso per determinare la base strutturale per gli aumenti clorochina indotte insulina intracellulare. Gli adipociti sono stati incubati con insulina ferritina marcato in presenza o assenza di 50 microM clorochina a 37 gradi C per 2-90 min e l'assorbimento del coniugato dell'ormone è stata determinata quantitativamente. morfometria quantitativa di organelli cellulari anche stata eseguita. trattamento clorochina degli adipociti incubati con 70 nM insulina ferritina marcato è risultato: un incremento del 120 nel numero dei lisosomi nel citoplasma un 75 aumento della concentrazione media di insulina ferritina marcato in un lisosoma 25 aumento della percentuale dei lisosomi contenente ferritina marcato insulina. Il risultato cumulativo di questi effetti è stato un aumento sostanziale della quantità di ormone intracellulare intatta all'interno dei lisosomi. Questi dati morfologici sono coerenti con i dati biochimici relativi accumulo clorochina-indotta di insulina 125I marcato negli adipociti.